2023-08-18
改良型新藥是指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。原料藥改良、制劑改良、復方制劑改良、增加新適應癥是改良型新藥的主要方向。其中，制劑改良是國內改良型新藥的主陣地，以齊魯、綠葉、麗珠、石藥等規模型藥企，以及擁有核心制劑工藝平臺的創新型企業為主；脂質體、納米粒、微球、緩控釋、口腔速溶膜劑等高端復雜制劑正成為國內制劑突破的熱點方向。
一、藥物制劑分類：常見劑型40多種，分類方式多樣；脂質體、納米粒、微球、緩控釋等新型復雜制劑的關注度不斷上升
劑型分類方式多樣，以按給藥途徑分類與臨床使用最為密切。劑型是藥物的傳遞體，是為適應診斷、治療或預防疾病需要而制備的不同給藥形式，是臨床使用的最終形式，如口服制劑、注射劑、膠囊劑等。目前常見的劑型有40多種，分類方法包括按給藥途徑分類、按分散系統分類、按制法分類、按形態分類、按作用時間長短等，各有其特點和優缺點。其中，按給藥途徑分類與臨床使用最為密切相關，一類是經胃腸道給藥劑型，口服后進入胃腸道起局部或經吸收發揮全身作用的劑型，如常見的散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑等，有肝臟首過效應；另一類非經胃腸道給藥劑型，包括注射給藥、皮膚給藥、呼吸道給藥、黏膜給藥等，無肝臟首過效應。
不同劑型承載著不同的臨床治療功效，口服片劑是目前使用范圍最廣的劑型。一種藥物可以制備成多種制劑，藥理作用相同，但給藥途徑不同可能產生不同的功效；需要根據藥物的性質、不同的治療目的選擇合理的劑型和給藥方式；適宜的劑型對發揮藥效，減少藥物毒副作用，藥物依從性具有重要作用。口服給藥是最被病患接受的做給藥途徑之一，尤其是需要長期治療的慢性疾病患者，口服片劑是目前臨床應用最廣泛的劑型。
脂質體、納米粒、微球、緩控釋以及兒童用制劑等高端復雜制劑成為熱點方向。一方面，2020年6月《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》的發布為改良型新藥政策的落地以及鼓勵臨床開發提供了指導依據。另一方面，隨著緩釋、控釋制劑技術、納米粒與亞微粒制備技術、微囊與微球制備技術、脂質體與泡囊制備技術、透皮給藥等新型技術的發展迭代，新劑型更多地被應用到改良型新藥，追求更優的臨床治療價值。
二、國內改良型新藥特征：中藥劑型以浸出制劑為主，生物制品以注射劑為主；2.2類改良型化學藥是國產改良型新藥的主陣地，以抗感染領域藥物開發最為活躍
中藥劑型選擇以浸出制劑為主，生物藥以注射劑為主。中藥制劑在長期的醫療實踐中逐步形成了自己的特色，沿用至今的傳統劑型有丸、散、膏、丹、酒、露、湯、飲、膠等，以浸出制劑為主，正在向現代化的中藥制劑邁進。生物制品由于多為蛋白質類、多肽類藥物，性質較為不穩定，對酶類敏感又不易透過胃腸道黏膜，以注射劑居多。
國產化學改良型新藥以制劑改良為主陣地。原料藥改良（2.1類）、制劑改良（2.2類）、復方制劑改良（2.3類）、增加新適應癥（2.4類）是化學改良型新藥的主要方向。其中，進口改良型新藥以2.4類新增適應癥為主；國產改良型新藥更多聚焦于2.2類劑型改良型新藥的戰略布局，約占整體改良型新藥的1/3。
抗感染、消化道及代謝、神經系統、心血管藥物是國內改良型新藥開發較為活躍的領域。近10年上市的化學藥改良型新藥中，抗感染藥物領域的改良型新藥占比最高，達27%，約是消化道及代謝、神經系統、心血管藥物領域的2倍。皮膚、泌尿、激素、驅蟲領域的制劑改良型新藥開發則顯乏力。
2020年國內劑型改良型新藥IND受理、NDA受理以及獲批上市品種均較少。IND品種受理方面，CDE受理40余個2.2類化學藥品種，包含恒瑞的鹽酸伊立替康脂質體注射液、杭州高田生物醫藥的注射用全反式維甲酸脂質體等高端復雜制劑。NDA受理方面，CDE受理2.2類化學藥品種7個，齊魯制藥申報品種相對較多。NDA獲批上市方面，CDE批準上市的2.2類化學藥品種僅有江蘇豪森的奧氮平口腔速溶膜。
三、國內高端復雜制劑企業格局：企業整體較少，以規模型藥企和擁有核心制劑工藝平臺的創新型企業為主，麗珠藥業布局最多的微球注射劑，石藥集團青睞脂質體注射劑，齊魯制藥布局口溶膜
目前國內專注于制劑改良型新藥的企業較少，以規模型藥企與擁有核心制劑工藝平臺的企業為主。在帶量采購大背景下，制藥企業將更多目光聚焦于高端復雜制劑，以此形成核心競爭力。當下國內正處于從仿制藥時代向創新含量更高的創新藥、改良型新藥轉型的過渡期，專注于制劑改良型新藥的少且分散。一類是具有一定規模的創新藥企業戰略布局制劑改良型新藥，以齊魯、綠葉、科倫、麗珠等為代表；另一類為擁有自主的制劑工藝核心技術的輕資產企業，專注于制劑工藝創新，以圣兆藥物、越洋醫藥、科信必成等為代表。
高端復雜制劑改良型企業細分賽道格局初顯。微球注射劑領域，麗珠藥業是注冊申報和臨床試驗布局最多的企業，包括注射用醋酸奧曲肽微球、注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用阿立哌唑微球；其次是山東綠葉，布局了注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球、注射用羅替戈汀緩釋微球，并且山東綠葉國際化進程相對更快一步。此外，方恩（天津）醫藥、遠大醫藥、華潤雙鶴均聯合外企布局了微球注射劑。脂質體注射劑領域，石藥集團領先一步，表肉比星脂質體、米托蒽醌脂質體、前列地爾脂質體均進入臨床試驗。伊立替康脂質體則是目前最多廠家布局競爭的品種，石藥集團、南京綠葉、施維雅、江蘇恒瑞、Ipsen Bioscience/艾昆緯等都已申報臨床試驗。口溶膜領域，目前申報的產品不多，齊魯制藥頗青睞該劑型，已布局鹽酸美金剛口溶膜、阿立哌唑口溶膜、他達拉非口溶膜。此外，越洋醫藥聚焦緩控釋技術，以布洛芬雙釋片、阿呋唑嗪、左乙拉西坦緩釋片為特色布局。圣兆藥物專注于長效注射制劑和靶向制劑產業化開發，以精神分裂癥領域為主，布局注射用利培酮微球、注射用雙羥萘酸奧氮平、棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑等產品。
國內產業政策環境鼓勵發展改良型新藥，力爭實現改良和創新并舉，改良新藥的注冊申報正從趨勢變為常態，國產改良型新藥的開發整體以新制劑為主，以期獲得更優的臨床應用價值。脂質體、納米粒、微球、緩控釋等高端復雜制劑擁有一定的技術壁壘，是仿制藥企業向制劑改良型方向轉型必須跨越的技術門檻。此外，高端制劑中的藥用輔料進口依賴性強，新型藥用輔料的供應鏈自主可控是國內制劑改良型新藥發展的另一大挑戰。
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